Sintesis merupakan suatu proses yang
terdiri dari perubahan molekul sederhana
menjadi molekul yang kompleks menggunakan reagen speifik yang berhubungan
dengan reaksi yang diketahui dalam skema retrosintetik. Setiap persiapan untuk melakukan sintesis
senyawa target tergantung pada tolak ukur yang harus didefinisikan. Berikut merupakan
kriteria yang mungkin
·
Jalur
terpendek (time involved)
·
Jalur paling
murah (cost of material)
·
Kebaruan dari
jalur (patentability)
·
Jalur yang
ramah lingkungan (avoidance of problematic waste)
·
Jalur yang
paling sehat (avoidance of toxic intermediates and side products)
·
Jalur yang
paling aman (lowest risk approach)
Analisis retrosintetik (retrosintesis)
merupakan suatu teknik dalam mempersiapkan suatu sintesis, khususnya molekul organic
kompleks, dimana kompleks molekul target (TM) direduksi menjadi struktur yang
lebih sederhana, yang pada akhirnya mengarah pada identifikasi starting
material (SM) dimana sintesis kimia dapat dikembangkan.
Sintesis dapat dikelompokkan menjadi 2
macam, yaitu
1. Linear synthesis
Dalam sintesis linear, molekul target
disintesis melalui siatu transformasi serial.
Karena sebagian besar hasil dari sintesis
berdasarkan pada rute tunggal terpanjang pada molekul target, dengan panjangnya
sintesis linear maka hasil akan lebih kecil.
2. Convergent synthesis
Pada sintesis ini, fragmen kunci dari
molekul target disintesis secara terpisah atau satu satu, lalu dicampur untuk
membuat molekul target.
Sintesis
konvergen lebih pendek dan lebih efisien daripada sintesis linear dan menghasilkan
produk lebih tinggi.
Dalam
retrosintetik analisis, molekul target diputuskan dengan kombinasi antar
diskoneksi dan functional group interconversion (FGI). Istilah diskoneksi berhubungan dengan pemutuzn
ikatan C-C dari suatu molekul untuk menghasilkan fragmen yang lebih pendek atau
lebih sederhana.
Functional group interconversion (FGI) merupakan
proses konversi suatu gugus fungsi ke gugus lainnya. Misalnya alcohol menjadi
aldehid, alkuna menjadi alkena.
Konsep
polarisasi ikatan pada gugus fungsi merupakan hal yang penting dalam
diskoneksi. Diskoneksi ikatan berdasarkan polaritas akan menghasilkan dua
pasang fragmen ideal yang disebut sinton.
Sinton merupakan fragmen atau spesies yang ideal, yang dihasilkan dari
diskoneksi ikatan selama retrosintetik.
Kita harus mempertimbangkan control
stereokimia dalam metode sintesis. Pada senyawa cincin, contohnya,
stereoselektifitas dapat diprediksi pada dasar analisis konformasi reaktan dan
mempertimbangkan factor sterik dan stereoelektronik yang akan mempengaruhi
pencapaian reagen. Dalam sintesis stereoselektive dari material kiral pada
pembentukan rasemik, dibutuhkan control relative configuration pada semua pusat
stereogenik. Dalam mempersiapkan sintesis, stereokimia mengakibatkan semua
reaksi pembentukan ikatan rangkap baru, ring junction, pusat kiral harus dimasukkan
dalam persiapan sintesis. Jika suatu
reaksi tidak stereoselektive, produk akan mengandung satu atau lebih
diastereomer dari produk yang diinginkan. Ini memerlukan suatu pemurnian atau
beberapa manipulasi untuk memperbaiki stereokimia. Untungnya, diastereomer ini
biasanya terpisah, akan tetapi secara keseluruhan efisiensi dari sintesis
menurun dengan setiap pemisahan.
Jika senyawa harus dihasilkan dalam
bentuk murni secara enantiomer, suatu sintesis enansioselektive perlu
dikembangkan. Ada empat pendekatan yang
digunakan untuk memperoleh material murni secara enansiomer dengan sintesis.
Salah satunya menggabungkan resolusi dalam mempersiapkan sintesis. Pendekatan
ini termasuk menggunakan rasemik atau starting material kiral dan penyelesaian
intermediet dalam sintesis. Dalam suatu sintesis yang berdasarkan resolusi,
tahapan berikutnya harus memiliki 2 kriteria : (1) tidak mengganggu konfigurasi
pada pusat stereokimia dan (2) pusat stereogenik yang baru harus diperkenalkan
dengan konfigurasi yang benar ke pusat yang ada.
Pendekatan kedua yaitu menggunakan
starting material yang secara enansiomer murni. Terdapat sejumlah material alami
atau substansi turunan, yang tersedia dalam pembentukan enansiomer murni. Pendekatan
ketiga pada sintesis enansioselektiv melibatkan penggunaan sejumlah
stoikiometri chiral auxiliary. Ini merupakan
material murni secara enansiomer yang dapat mengontrol stereokimia tahapan
reaksi untuk menghasilkan produk dengan konfigurasi yang diinginkan. Jika chiral
auxiliary telah mencapai tujuannya, maka dapat dieliminasi dari molekul. Pendekatan
keempat yaitu menggunakan katalis kiral pada reksi yang menghasilkan satu atau
lebih stereocenter, jika katalis beroperasi dengan efisien, maka material murni
akan diperoleh.
Sintesis
dari molekul target yang mengandung satu atau lebih stereocenter (contohnya
simetrik, karbon tetrahedral R atau S, alkena E atau Z) membutuhkan persiapan
yang hati-hati.
Reaksi eliminasi melibatkan
penghilangan gugus fungsi, bersama dengan β-hidrogen. Pertimbangan stereokimia
pada reaksi eliminasi melibatkan hubungan dua gugus selama mekanisme, serta
hubungan gugus yang tersisa pada produk alkena diakhir reaksi. Ketika terdapat
pilihan, stabilitas produk menghasilkan produk stereokimia, misalnya alkena
trans kurang sterik yang lebih disukai dibandingkan cis. Oleh karena itu,
hubungan antara β-hidrogen dan gugus pergi berdasarkan mekanisme eliminasi.
Jika alkil halide ditreat dengan basa
kuat maka akan mengalami reaksi eliminasi E2. Mekanisme satu tahap biasanya
disebut hubungan anti-coplanar antara
β-hidrogen dan gugus pergi. Adanya interaksi sterik dalam konformasi yang diinginkan
dapat memperlambat atau mencegah reaksi E2 terjadi. Contoh reaksi eliminasi pada
halosikloheksana yaitu 1-bromo-4-t-butylcyclohexane.
Dalam konformasi kursi yang lebih stabil, gugus yang lebih besar berada pada
posisi equatorial. Namun, halide dan β-hidrogen keduanya harus dalam posisi
axial untuk menjadi anti-coplanar,
sehingga konfomasi kursi perlu dibalik agar reaksi eliminasi E2 dapat terjadi.
Anti adisi alkena dihasilkan dari
mekanisme bertahap : pembentukan kationik siklik intermediet seperti ion
bromonium, diikuti oleh serangan balik nukleofil untuk membuka cincin. Contohnya
pada mekanisme anti adisi Br2. Reaksi brominasi menghasilkan trans
bromina jika bromine sekunder (Br-) mengalami penyerangan SN2
pada ion bromonium. Mekanisme lain melibatkan ion bromonium termasuk reaksi
alkena dengan Br2/H2O (penambahan –Br dan –OH anti) dan
Br2/ROH (penambahan –Br dan –OR anti). Perlakuan alkena dengan asam
peroksida dalam air membentuk epoksida yang mengalami pembukaan cincin in situ
untuk menghasilkan produk trans-diol.
Stereoselektivitas trans juga pada reduksi logam terlarut pada alkuna.
Reference
Carey, F. A.
dan R. J. Sundberg. 2001. Advanced
Organic Chemistry Fourth Edition Part B : Reactions and Synthesis. New York
: Springer.
Starkey, L. S.
2018. Introduction to Strategies for
Organic Synthesis Second Edition. USA : John Wiley & Sons Inc.
Pertanyaan
1. Apa saja pendekatan yang digunakan untuk
memperoleh material murni secara enansiomer menggunakan sintesis?
2. Mengapa senyawa 1-bromo-4-t-butylcyclohexane dapat mengalami reaksi eliminasi E2 jika dalam
konformasi cis, sedangkan dalam konformasi trans tidak bisa?
3. Berikut merupakan suatu material target yaitu
2,4-pentadiol
Jika dilakukan diskoneksi, maka apa saja starting
material yang diperoleh?