Stereochemical Considering in Planning Synthesis

Sintesis merupakan suatu proses yang terdiri dari perubahan  molekul sederhana menjadi molekul yang kompleks menggunakan reagen speifik yang berhubungan dengan reaksi yang diketahui dalam skema retrosintetik.  Setiap persiapan untuk melakukan sintesis senyawa target tergantung pada tolak ukur yang harus didefinisikan. Berikut merupakan kriteria yang mungkin

·         Jalur terpendek (time involved)

·         Jalur paling murah (cost of material)

·         Kebaruan dari jalur (patentability)

·         Jalur yang ramah lingkungan (avoidance of problematic waste)

·         Jalur yang paling sehat (avoidance of toxic intermediates and side products)

·         Jalur yang paling aman (lowest risk approach)

Analisis retrosintetik (retrosintesis) merupakan suatu teknik dalam mempersiapkan suatu sintesis, khususnya molekul organic kompleks, dimana kompleks molekul target (TM) direduksi menjadi struktur yang lebih sederhana, yang pada akhirnya mengarah pada identifikasi starting material (SM) dimana sintesis kimia dapat dikembangkan.

Sintesis dapat dikelompokkan menjadi 2 macam, yaitu

1.    Linear synthesis

Dalam sintesis linear, molekul target disintesis melalui siatu transformasi serial.

Karena sebagian besar hasil dari sintesis berdasarkan pada rute tunggal terpanjang pada molekul target, dengan panjangnya sintesis linear maka hasil akan lebih kecil.

2.    Convergent synthesis

Pada sintesis ini, fragmen kunci dari molekul target disintesis secara terpisah atau satu satu, lalu dicampur untuk membuat molekul target.

            Sintesis konvergen lebih pendek dan lebih efisien daripada sintesis linear dan menghasilkan produk lebih tinggi.

            Dalam retrosintetik analisis, molekul target diputuskan dengan kombinasi antar diskoneksi dan functional group interconversion (FGI). Istilah diskoneksi berhubungan dengan pemutuzn ikatan C-C dari suatu molekul untuk menghasilkan fragmen yang lebih pendek atau lebih sederhana.

            Functional group interconversion (FGI) merupakan proses konversi suatu gugus fungsi ke gugus lainnya. Misalnya alcohol menjadi aldehid, alkuna menjadi alkena.

            Konsep polarisasi ikatan pada gugus fungsi merupakan hal yang penting dalam diskoneksi. Diskoneksi ikatan berdasarkan polaritas akan menghasilkan dua pasang fragmen ideal yang disebut sinton. Sinton merupakan fragmen atau spesies yang ideal, yang dihasilkan dari diskoneksi ikatan selama retrosintetik.

Kita harus mempertimbangkan control stereokimia dalam metode sintesis. Pada senyawa cincin, contohnya, stereoselektifitas dapat diprediksi pada dasar analisis konformasi reaktan dan mempertimbangkan factor sterik dan stereoelektronik yang akan mempengaruhi pencapaian reagen. Dalam sintesis stereoselektive dari material kiral pada pembentukan rasemik, dibutuhkan control relative configuration pada semua pusat stereogenik. Dalam mempersiapkan sintesis, stereokimia mengakibatkan semua reaksi pembentukan ikatan rangkap baru, ring junction, pusat kiral harus dimasukkan dalam persiapan sintesis.  Jika suatu reaksi tidak stereoselektive, produk akan mengandung satu atau lebih diastereomer dari produk yang diinginkan. Ini memerlukan suatu pemurnian atau beberapa manipulasi untuk memperbaiki stereokimia. Untungnya, diastereomer ini biasanya terpisah, akan tetapi secara keseluruhan efisiensi dari sintesis menurun dengan setiap pemisahan.

Jika senyawa harus dihasilkan dalam bentuk murni secara enantiomer, suatu sintesis enansioselektive perlu dikembangkan. Ada empat pendekatan yang digunakan untuk memperoleh material murni secara enansiomer dengan sintesis. Salah satunya menggabungkan resolusi dalam mempersiapkan sintesis. Pendekatan ini termasuk menggunakan rasemik atau starting material kiral dan penyelesaian intermediet dalam sintesis. Dalam suatu sintesis yang berdasarkan resolusi, tahapan berikutnya harus memiliki 2 kriteria : (1) tidak mengganggu konfigurasi pada pusat stereokimia dan (2) pusat stereogenik yang baru harus diperkenalkan dengan konfigurasi yang benar ke pusat yang ada.

Pendekatan kedua yaitu menggunakan starting material yang secara enansiomer murni. Terdapat sejumlah material alami atau substansi turunan, yang tersedia dalam pembentukan enansiomer murni. Pendekatan ketiga pada sintesis enansioselektiv melibatkan penggunaan sejumlah stoikiometri chiral auxiliary. Ini merupakan material murni secara enansiomer yang dapat mengontrol stereokimia tahapan reaksi untuk menghasilkan produk dengan konfigurasi yang diinginkan. Jika chiral auxiliary telah mencapai tujuannya, maka dapat dieliminasi dari molekul. Pendekatan keempat yaitu menggunakan katalis kiral pada reksi yang menghasilkan satu atau lebih stereocenter, jika katalis beroperasi dengan efisien, maka material murni akan diperoleh.

            Sintesis dari molekul target yang mengandung satu atau lebih stereocenter (contohnya simetrik, karbon tetrahedral R atau S, alkena E atau Z) membutuhkan persiapan yang hati-hati.

Reaksi eliminasi melibatkan penghilangan gugus fungsi, bersama dengan β-hidrogen. Pertimbangan stereokimia pada reaksi eliminasi melibatkan hubungan dua gugus selama mekanisme, serta hubungan gugus yang tersisa pada produk alkena diakhir reaksi. Ketika terdapat pilihan, stabilitas produk menghasilkan produk stereokimia, misalnya alkena trans kurang sterik yang lebih disukai dibandingkan cis. Oleh karena itu, hubungan antara β-hidrogen dan gugus pergi berdasarkan mekanisme eliminasi.

Jika alkil halide ditreat dengan basa kuat maka akan mengalami reaksi eliminasi E2. Mekanisme satu tahap biasanya disebut hubungan anti-coplanar antara β-hidrogen dan gugus pergi. Adanya interaksi sterik dalam konformasi yang diinginkan dapat memperlambat atau mencegah reaksi E2 terjadi. Contoh reaksi eliminasi pada halosikloheksana yaitu 1-bromo-4-t-butylcyclohexane. Dalam konformasi kursi yang lebih stabil, gugus yang lebih besar berada pada posisi equatorial. Namun, halide dan β-hidrogen keduanya harus dalam posisi axial untuk menjadi anti-coplanar, sehingga konfomasi kursi perlu dibalik agar reaksi eliminasi E2 dapat terjadi.

Anti adisi alkena dihasilkan dari mekanisme bertahap : pembentukan kationik siklik intermediet seperti ion bromonium, diikuti oleh serangan balik nukleofil untuk membuka cincin. Contohnya pada mekanisme anti adisi Br₂. Reaksi brominasi menghasilkan trans bromina jika bromine sekunder (Br^-) mengalami penyerangan S_N2 pada ion bromonium. Mekanisme lain melibatkan ion bromonium termasuk reaksi alkena dengan Br₂/H₂O (penambahan –Br dan –OH anti) dan Br₂/ROH (penambahan –Br dan –OR anti). Perlakuan alkena dengan asam peroksida dalam air membentuk epoksida yang mengalami pembukaan cincin in situ untuk menghasilkan produk trans-diol. Stereoselektivitas trans juga pada reduksi logam terlarut pada alkuna.

Reference

Carey, F. A. dan R. J. Sundberg. 2001. Advanced Organic Chemistry Fourth Edition Part B : Reactions and Synthesis. New York : Springer.

Starkey, L. S. 2018. Introduction to Strategies for Organic Synthesis Second Edition. USA : John Wiley & Sons Inc.

Pertanyaan

1. Apa saja pendekatan yang digunakan untuk memperoleh material murni secara enansiomer menggunakan sintesis?

2. Mengapa senyawa 1-bromo-4-t-butylcyclohexane dapat mengalami reaksi eliminasi E2 jika dalam konformasi cis, sedangkan dalam konformasi trans tidak bisa?

3. Berikut merupakan suatu material target yaitu 2,4-pentadiol

Jika dilakukan diskoneksi, maka apa saja starting material yang diperoleh?