Stereocontrol and Ring Formation

Stereokontrol

            Reaksi dari molekul asiklik dapat menghasilkan stereoisomer dan ketika seorang kimiawan berusaha untuk mengontrol stereokimia dalam suatu reaksi, maka ini dilakukan untuk menghasilkan satu stereoisomer sebagai produk utama dari reaksi tersebut. Situasi yang biasanya dikontrol dari stereokimia yaitu :

1.    Regioselectivity (Markovnikov vs antimarkovnikov)

Regioisomer memiliki rumus kimia yang sama, tetapi gugus atau atom terletak pada atom karbon berbeda. 3-metilheksanal dan 4-metilheksanal merupakan regioisomer, sebagai contoh. Reaksi dari 2-metil-2-butena dengan HBr menghasilkan 2-bromo-2-metilbutana sebagai produk utama, suatu adisi Markovnikov, reaksi merupakan regioselektif. Reaksi ini berjalan dengan pembentukan karbokation yang lebih stabil, yang bereaksi dengan ion bromide nukleofilik. Jika anti-markovnikov bromide (1-bromo-2-metilbutana) yang diinginkan, maka mekanismenya akan berbeda. Reaksi alkena dengan HBr dan suatu peroksida berjalan dengan mekanisme radikal, menghasilkan 1-bromo-2-metilbutana, bromide anti-markovnikov. 

            Adisi dari HBr akan menghasilkan suatu karbokation. Reaksi pada karbokation tersier dan ion bromide nukleofilik menghasilkan 2-bromo-2-metilbutana. Ketika suatu peroksida ditambahkan, Br. dihasilkan dan radikal ini ditambahkan ke alkena untuk menghasilkan radikal yang lebih stabil. Intermediet radikal bereaksi dengan HBr untuk membentuk produk anti-markovnikov dan radikal bromide lagi. Jika reaksi menghasilkan kation, maka produk berupa markovnikov.

2.    Retensi vs inversi dari konfigurasi

Transformasi gugus fungsi berjalan dengan retensi, rasemisasi atau inversi dai pusat stereokimia. Reaksi yang membentuk suatu tunggal, pusat karbon kiral di suatu lingkungan kiran akan terjadi rasemik (enansiomer R dan S akan terbentuk). Deprotonasi dari karbon alfa pada suatu gugus penarik electron menghasilkan enolat planar, menyebabkan pusat kiral pada karbon rentan terhadap rasemisasi. Sehingga, perlu deprotonasi perlu diminimasi (pembentukan enol) ketika bekerja dengan senyawa ini. Contohnya, pada sintesis peptide dan reaksi lain mengandung asam amino, beberapa metode sintesis telah dikembangkan untuk mempertahankan stereokimia L yang terjadi secara alami melalui berbagai tranformasi. 

3.    Selektifitas cis-trans

Stereokimia suatu enolat digambarkan dengan memeriksa hubungan antara gugus yang terikat pada ikatan rangkap dari enolat. Jika dua gugus prioritas yang lebih tinggi berada di sisi yang sama, maka itu digambarkan sebagai enolate (Z) (atau cis). Dalam (Z)-enolat, gugus alkil pada karbon alfa berada di sisi yang sama dengan oksigen (–OLi). Karena pengaturan ini meminimalkan strain sterik dengan menempatkan gugus R trans satu sama lain di seluruh ikatan rangkap, (Z)-enolat yang lebih stabil biasanya disukai untuk keton, terutama ketika penambahan seperti hexamethylphosphoramide (HMPA) digunakan. Penambahan semacam itu membentuk kompleks dengan kation logam, memungkinkannya untuk berdisosiasi dari anion O^-. Keadaan transisi yang dihasilkan memungkinkan equilibrium, mendukung pembentukan (Z)-enolate.

Jika basa bulkier digunakan, seperti litium tetrametil piperidida (LTMP), atau dalam kasus pembentukan enolat ester di mana gugus "R1" (sebenarnya "OR") lebih kecil, (E)-enolat adalah mayor. Model Irlandia menggunakan kemungkinan keadaan transisi siklikal, berputar-putar, untuk membantu merasionalisasi stereoselektivitas formasi enolat.

Ketika keton bereaksi dengan basa, suatu anion anolat akan terbentuk dengan melepaskan proton alfa. Dalam kasus suatu keton tidak simetrik, 27, suatu campuran (Z)-enolat, 28 dan (E)-enolat, 29, akan dihasilkan. Diastereoselektifitas dan enansioselektifitas dalam produk terbentuk dari reaksi kondensasi enolat mempengaruhi stereokimia dari anion enolat. Suatu campran isomer geometri 28 dan 29 bereaksi dengan aldehid, suatu campuran syn- dan anti- akan terbentuk.

4.    Selektifitas syn-anti

Dalam reaksi aldol, stereokimia dari produk tergantung pada stereokimia dari bahan awal enolat. Reaksi suatu (Z) -enolat dengan aldehid menghasilkan produk syn-aldol di mana OH dan aldehida R berada di sisi yang sama dari bidang gambar garis zig-zag (keduanya berupa irisan dalam satu enansiomer dan keduanya merupakan garis putus-putus). di enansiomer lainnya).

Di sisi lain, reaksi dari (E) -enolat dengan aldehida memberikan diastereomer lainnya, suatu produk anti aldol dengan satu gugus sebagai irisan dan yang lainnya sebagai dasbor.

5.    Heteroatom chelation effects

Salah satu cara utama untuk mengontrol diastereoselectivity adalah untuk mengambil keuntungan dari efek chelating tetangga gugus heteroatom (efek gugus tetangga) dengan reagen tertentu, yang dapat diilustrasikan oleh reaksi kiral allylic alkohol 34 dengan peroxyacid. Koordinasi dengan oksigen (35) dan pengiriman oksigen elektrofilik dari sisi yang memberikan epoxy-alkohol 36 sebagai diastereomer utama, yang berarti bahwa koordinasi mengarahkan stereochemical kursus reaksi. Efek kelompok tetangga heteroatoms penting bagi diastereoselectivity diamati di epoksidasi, reduksi hidrida atau hydroboration, serta efek haptophilic dalam hidrogenasi katalitik

Pembentukan Cincin

Kondensasi Dieckmann

            Kondensasi dieckmann merupakan reaksi intramolekular oleh siklik -keto ester yang dibentuk menggunakan di-ester di bawah kondisi basa. Ada beberapa mekanisme untuk kondensasi Dieckmann. Reaksi ini dideskripsikan sebagai kondensasi Claisen intramolekuler dan oleh karena itu reversible. Reaksi dimulai dengan pembentukan anion melalui pelepasan proton yang paling asam pada karbon  menjadi suatu diester, pembentukan suatu enolat resonansi. Ini diikuti oleh pembentukan ikatan C-C oleh penyerangan dari enolat pada karbonil dari ester kedua dan menghasilkan ion alkoxylate dari keadaan transisi tetrahedral (B). Selainjutnya ion alkoxylate proses untuk melepaskan proton dari metilen pada keto ester (C) untuk menghasilkan enolat (D). Produk akhir dapat dipisahkan setelah pengasaman. Reaksi ini mengikuti kinetika orde 1 saat dilakukan dalam alcohol (pelarut protik) dan ketika basa (Na etoksida) berlebih digunakan, ini merupakan pembentukan anion enolat stabil dari produk akhir yang membawa reaksi forward. Sealin itu, reaksi ini adalah biomolekular jika keberadaannya dalam pelarut dengan konstanta dielektrik rendah (pelarut aprotic) dan basa berlebih. Dalam kasus ini, tingkat reaksi meningkat pesat drngan peningkatan kekuatan basa yang digunakan, berikut urutan basa MeO^- < EtO^- ~ PrⁿO^- <PrⁱO^-.

Salah satu hambatan untuk penutupan cincin dari kondensasi Dieckman adalah mengontrol regioselectif reaksi. Meskipun kondensasi selalu terjadi ke arah pembentukan enolat paling stabil, setidaknya ada 2 kemungkinan produk yang bersaing untuk terbentuk jika starting diester tidak simetris (unsymmetrical). Jika satu dari karbon  menjadi menjadi di-ester disubtitusi, maka hanya ada satu jalan untuk menutup cincin, memberikan jalur lain untuk membentuk enolat stabil. Substrat dengan  -subtitusi akan memilih penutupan ring saat enolat terhalang terbentuk dan sama halnya dengan  –subtitusi di-ester, pembentukan anion akan menjauhkan dari gugus metilen tersubtitusi.

Aturan Baldwin

            Ukuran dan arah pembentukan cincin umumnya digambarkan oleh aturan Baldwin. Penambahan radikal yang terlihat di atas trigonal-planar, alkena sp² untuk membentuk intermediet siklik lima dengan radikal yang terletak di luar cincin (disebut adisi "5-exo-trig ") adalah mekanisme yang disukai. Kurang menguntungkan adalah pembentukan cincin 6  yang memiliki radikal pada salah satu karbon di dalam cincin, yang disebut adisi "6-endo-trig". Oleh karena itu, mekanisme siklisasi radikal cocok untuk mensintesis derivat methylcyclopentane

Reaksi Diels-Alder

Reaksi Diels-Alder (yang mana Otto Diels dan Kurt Alder diberikan bersama Hadiah Nobel pada tahun 1950) melibatkan reaksi dari diena terkonjugasi dengan kelompok lain yang mengandung ikatan pi (disebut sebagai "dienofile" karena ia "mencintai" bereaksi dengan diena). Di hadapan panas, diena dan dienofil akan bergabung untuk menghasilkan produk sikloheksen. Mekanisme terpadu ini adalah contoh dari reaksi pericyclic yang disebut [4 + 2] sikloadisi karena melibatkan interaksi dari sistem empat elektron the (diena) dengan sistem twoelectron the (dienophile). Sementara banyak contoh reaksi Diels-Alder dapat dengan mudah digambarkan sebagai reaksi antara nukleofil dan elektrofil (pendekatan yang akan diambil di sini), mekanisme dan regio- dan stereokimia dari produk biasanya digambarkan oleh teori orbital frontier di mana HOMO diena dan LUMO dari dienophile dicocokkan.

Pertanyaan

1.    Apa produk stereokimia yang akan dihasilkan dari reaksi berikut?

2.    Mengapa berdasarkan aturan Baldwin adisi 5-exo-trig lebih disukai dibandingkan adisi "6-endo-trig"?

Daftar Pustaka

Li, J. J. 2010. Name Reaction for Carbocyclic Ring Formations. New Jersey : John Wiley & Sons Inc.

Smith, M.B. 1946. Organic Synthesis Third Edition. USA : Academic Press.

Starkey, L. S. 2012. Introduction to  Strategies For  Organic Synthesis. New Jersey : John Wiley & Sons Inc.