Process Chemistry and Combinatorial Chemistry

Process Chemistry

Proses kimia merupakan cabang dari kimia farmasi yang berhubungan dengan pengembangan dan optimasi dari skema sintesis dan prosedur percontohan untuk memproduksi senyawa dalam mengembangkan obat. Proses kimia berbeda dengan kimia medis, dimana merupakan cabang kimia farmasi yang berperan dalam merancang dan mensintesis molekul pada fase penemuan obat awal.

Efisiensi biaya adalah sangat penting dalam proses kimia dan, akibatnya, adalah fokus dalam pertimbangan rute sintetis pabrik percontohan. Substansi obat yang diproduksi, sebelum formulasi, biasanya disebut sebagai bahan farmasi aktif (API) dan akan disebut demikian di sini. Biaya produksi API dapat dibagi menjadi dua komponen: “biaya material” dan “biaya konversi.” [2] Dampak ekologi dan lingkungan dari proses sintetis juga harus dievaluasi dengan metrik yang tepat (misalnya EcoScale).

Proses kimia sering digambarkan sebagai peningkatan reaksi, menggunakan jumlah kecil yang dilakukan di laboratorium menjadi jumlah yang lebih besar yang diperlukan untuk pengujian lebih lanjut, dan untuk produksi komersial.

Proses kimia membutuhkan perpaduan antara pengetahuan teoretis dan praktis. Selain menciptakan produk yang diinginkan, ahli proses kimia harus selalu mengatur biaya  menjaga keselamatan. Sebagai contoh, mencoba untuk menghindari mutagen dan karsinogen (atau menggunakannya di awal sintesis sehingga dapat dibersihkan sebelum produk akhir) dan menggunakan reagen mahal hanya nanti dalam proses (ketika ada lebih sedikit limbah). Kimia yang berkelanjutan (atau green) semakin penting dan menambah tingkat kompleksitas lain pada sistem.

Combinatorial Chemistry

Prinsip dasar dari kimia kombinatorial adalah membuat senyawa yang berbeda dalam jumlah besar dalam waktu bersamaan, dibandingkan mensintesis senyawa secara konvensioal satu persatu dan mengidentifikasi senyawa yang paling menjanjikan untuk pengembangan berikutnya.

Karakteristik dari sintesis kombinatorial yaitu dapat menghasikan senyawa yang berbeda secara simultan dibawah kondisi reaksi yang sama dengan cara sistematik, sehingga produk dari semua kombinasi yang mungkin dari starting material akan diperoleh sekaligus. Kumpulan dari senyawa akhir yang disintesis disebut sebagai combinatorial library. 

(A) Secara umum, dalam sintesis konvensional mensintesis satu starting material A dengan reagen B untuk menghasilkan AB, (B) sintesis kombinatorial berbeda jenis  jenis building block : A (A1-An) ditreat secara simultan dengan building blok yang berbeda jenis dari B (B1-Bn) berdasarkan prinsip kombinatorial misalnya setiap starting material A bereaksi secara terpisah dengan semua reagen B menghasilkan combinarotial library A1-nB1-n.

Kimia kombinatorial berdasarkan pada efisiensi, sintesis parallel pada banyak senyawa kimia yang dapat dihasilkan dalam suatu library dibandingkan jumlah tahap yang digunakan dalam sintesis.  Inti dari sintesis kombinatorial yaitu kemampuan dalam menghasilkan sejumlah besar senyawa kimia dengan sangat cepat. Kimia kombinatorial juga dimulai dari suatu penilaian ulang metode tradisional dari sintesis organic.

Combinatorial libraries

Definisinya yaitu kumpulan akhir dari senyawa yang disintesis. Ukurannya tergantung pada jumlah building block yang digunakan per reaksi dan jumlah tahapan reaksi, dimana suatu building block baru terbentuk. Pada umumnya terdiri dari 10² hingga 10⁵ senyawa. 

Sintesis paralel melibatkan terjadinya beberapa reaksi, masing-masing dalam wadah terpisah, sekaligus bukan secara seri. Seperti metode split and pool, itu menghasilkan produksi beberapa senyawa pada saat yang bersamaan. Namun, tidak seperti split pool, sintesis paralel menghasilkan senyawa individu, bukan campuran. Pada sintesis paralel, setiap senyawa disiapkan secara independen. Suatu reaktan merupakan yang pertama berikatan dengan permukaan polymer bead, lalu ditempatkan pada sumur kecil di piring kaca 96-well.

Eksekusi reaksi kimia membutuhkan waktu dan selama waktu itu tidak hanya satu tetapi serangkaian reaksi dapat direalisasikan. Setiap reaksi sintetis dimulai dalam bejana reaksi yang berbeda dan semua operasi yang diperlukan dijalankan secara paralel. 

Kelima pemangkas disintesis pada solid support (P) dalam bejana reaksi 1 sampai 5. Pada akhir sintesis, masing-masing trimer dipisah dari penopang secara satu per satu dan dikumpulkan di salah satu dari lima bejana yang ditujukan untuk menyimpan produk akhir. Gambar tersebut menunjukkan bahwa dalam sintesis paralel jumlah bejana reaksi sama dengan jumlah senyawa yang harus disiapkan. Jumlah operasi secara praktis sama seperti dalam sintesis satu per satu dari senyawa yang sama karena pelarut dan pereaksi harus dipindahkan secara bersambung ke setiap bejana reaksi. Keuntungan sebenarnya adalah waktu reaksi untuk mensintesis senyawa 5 hampir sama dengan menyiapkan satu senyawa. Rangkaian senyawa yang disiapkan oleh paralel dan metode kombinatorial lainnya disebut compound libraries.

Manfaat sintesis paralel yaitu menciptakan senyawa secara individual dan di dalam bejana masing-masing. Dengan demikian identitas produk sudah diketahui, berarti langkah dekonvolusi yang memakan waktu dan mahal dilewati. Namun, jumlah bejana yang dibutuhkan untuk proses ini banyak, dan jumlah reaksi yang dilakukan bahkan lebih besar.

Sintesis fasa padat secara tradisional merupakan teknik yang paling populer, tetapi teknik baru untuk sintesis fasa solusi kini muncul. Dalam sintesis fase padat, senyawa awal melekat pada bead resin yang tidak larut. Ada berbagai jenis penghubung yang digunakan untuk ini. Bahan resin yang paling sering digunakan dalam kimia kombinatorial adalah polistirena yaitu 1-2% divinylbenzene. Reagen ditambahkan ke larutan, dan produk yang dihasilkan dapat diisolasi dengan penyaringan sederhana, yang menjebak bead sementara reagen berlebih dicuci. Kemudahan isolasi ini adalah salah satu keuntungan terbesar sintesis fase padat. Ini membuatnya sangat berguna untuk reaksi multi-step, karena intermediet yang dihasilkan dari setiap langkah dapat diisolasi dengan cepat menggunakan metode ini.

Penggunaan sintesis fase solution sedang meningkat, dengan beberapa teknik yang tersedia. Tantangan terbesar dengan sintesis fase solution adalah isolasi produk, dan cara mengotomatisasi ini. Resin pertukaran ion saat ini digunakan. Ini menghapus produk sampingan dan karena itu menghilangkan kebutuhan dalam perkerjaan berair. Fase-kimia fluor adalah metode lain yang memudahkan ekstraksi produk akhir. Senyawa awal memiliki gugus perflourinated yang melekat padanya. Setelah reaksi selesai, produk dapat diisolasi dengan menggunakan pelarut fluorokarbon, yang secara khusus akan diekstraksi oleh senyawa tersebut. Penghapusan kelompok perfluorinated menghasilkan produk akhir yang diinginkan.

Daftar Pustaka

Jung, G. 2001. Combinatorial Chemistry : Synthesis, Analysis, Screening. German : Wiley-VCH.

Terrett, N.K. 1998. Combinatorial Chemistry. New York : Oxford University Press. 

Pertanyaan :

1.    Bagaimana perbedaan sintesis solid phase dan sintesis solution phase?

2.    Mengapa metode sintesis paralel lebih sering digunakan dalam membuat obat?